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1. 「量子生物学」とは?

「私が言おうとしてきたことは、量子力学が生物的現象に無縁ではないこと、しかし、量子力学の与える光明は、物理化学と固体物理学とから反射された、間接の照明であるということである。生物学者 の前に立ちはだかる現象の大部分は、無生物物質に起こる現象と本質的に違ったものではなく、複雑さの点だけで違っているものである。従って通例は、純粋に量子力学的な議論にふけるよりも、簡単な物理的類例を探すほうが実り多いであろう。これは、分光学的測定の理論的背景を与えるという点での量子力学の重要性を否定するものではないが、我々は、「量子力学的効果」を云々することによって、いとも容易に創り出される神秘の気を払い除けるのに注意深くあらねばならない。」
(H.C. Longuet-Higgins — 第1回生物物理学国際会議(1961年、ストックホルム)にて)

 はたして生命現象の記述に量子力学は必要でしょうか?「Yes」と即答される方はすぐに以下のような事例を挙げられます。植物や視物質による光吸収・応答、光合成や呼吸等に関わる電子伝達系・エネルギー移動、酵素反応やATPの関わる化学反応、リガンド結合に伴う分極や電荷移動、DNAにおける電子移動・電気伝導などなど。しかしながら、これらの「メカニズム解明」に用いられる理論的な道具立ては、比較的小さな「無生物」分子系に対して用いられるものと本質的な差があるでしょうか?我々は単に、生物・生命系の「無生物的な」一部を切り出してきて「物理化学」や「量子化学」を行っているだけではないでしょうか?だとすると、我々の生命現象の記述は、いわばこうした「量子力学的なピース」を組み合わせた「古典力学的な描像」で事足りることになります。量子力学的に算出された力場を用いた蛋白質や核酸に対する古典分子動力学法より上の階層の「くりこまれた」古典的世界のモデルで基本的には十分ということになり、バンド理論やフェルミ縮退、超伝導などが幅を利かす固体電子論とは大きな差異があります。このままでは、「量子生物学」の名に真に値する量子生物学は存在しない と言っても過言ではありません。


2. 「量子生物学」は存在するか?

 もし仮に「量子生物学」というものが存在するならば、それは対象とする生命現象の記述にとって量子力学が「本質的な」役割を演じるものでなければなりません。例えば、量子コヒーレンスや電子相関といった効果が生物機能と密接かつ直接的に関係しているような事例(逆に言うと、「くりこまれた古典マクロ(粗視化)モデル」が存在しないような事例)が見つかれば、そこに「量子生物学」が存在することになります。
 過去において、生命現象の記述にとって量子力学的効果が本質的な役割を果たすことを標榜したモデルもいくつか提案されてきました。しかしながらそれらの多くは何らかの「現象」に対してad hocに量子力学的な方程式を書き下すことから出発するもので、サイエンティスト全員が首肯できる共通の出発点(即ち、原子核・電子系に対するシュレディンガー方程式)に基づくものではありませんでした。一方、多電子系に対するシュレディンガー方程式に立脚して生命現象の量子性を抽出しようとする「謙虚な」アプローチには、これまで「計算規模」と「計算精度」という大きな壁が立ちふさがってきました。例えば、化学反応性の記述などの目安となる「Chemical Accuracy」を保つためには系全体のエネルギー計算の精度を室温(kT = 300K = 0.6 kcal/mol)の数倍程度以下に抑える必要がありますが、電子1個あたりのエネルギーのおおよその大きさは 1 hartree = 627 kcal/mol程度あり、1個の蛋白質の中にはこれらの電子が通常1万個以上含まれています。「量子生物学」の第一歩において、我々はこの「生体高分子に対するシュレディンガー方程式を化学的精度で解く」という難問を解決する必要があります。

参考文献

  • 「量子生物学−分子下生命像は解けるか」(大木幸介、講談社ブルーバックス、1969)
  • 「新しい量子生物学−電子から見た生命のしくみ」(永田親義、講談社ブルーバックス、1989)
  • 「量子生物学の展開」(田中成典、パリティ 26, No. 7 (2011) pp. 12-18)
  • 「量子生命科学の展望」(田中成典、実験医学 Vol. 35, No. 14(9月号)(2017)pp. 2423-2427)

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1.FMO法とは・・・

 分子や分子集合体を適当なサイズのフラグメントに分割し、フラグメントとフラグメントペア(図1)について非経験的(ab initio)分子軌道(Molecular Orbital, MO)計算を行うだけで、分子全体のエネルギーや電子密度を計算する方法

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分子の全電子エネルギー


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フラグメント・・・N個
フラグメントペア・・・[N(N-1)/2]個

図1 分子のフラグメント分割


2.FMO法の特徴

・低分子化合物で成功を収めたab initio MO法を、精度を落とさずにタンパク質やDNAのような巨大分子へ適用することが可能(図2、3)

・モノマーおよびダイマーの計算は独立して行うことが可能なため、並列化が容易であり、大幅な高速化が可能

・ FMO計算から得られるフラグメント間の相互作用エネルギーを用いることにより、従来困難であった残基—リガンド分子間の相互作用等を定量的に解析することが可能

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pic2-1
図2 タンパク質の分割
(n残基単位)
図3 DNAの分割
(ヌクレオチドor塩基別)

参考文献

  • S. Tanaka, Y. Mochizuki, Y. Komeiji, Y. Okiyama, K. Fukuzawa, Phys. Chem. Chem. Phys. 16 (2014) pp. 10310-10344.

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 現在、一つの薬を上市するのに10年以上の研究開発期間と1000億円以上の研究費が必要とされている。これらの負担を軽減するために、計算機技術を活用した「インシリコ(in silico)」創薬に期待が集まっている。
 コンピュータを活用して創薬を加速する第一のポイントは、膨大な化合物データベースの中からターゲットタンパク質に最も良く結合する候補分子を効率的に探索・設計することである。そのために、数々のドッキングソフトウェアや計算機シミュレーション技術が開発されている。中でも、定量的な正確さとある程度の高速性を兼ね備えた手法として、古典力場に基づく分子動力学(Molecular Dynamics; MD)法がしばしば用いられている。これによるリガンド分子とターゲットタンパク質の間の結合自由エネルギー計算は現在インシリコ創薬の一つの主流となっている。
 一方、古典MD法で用いられる力場には経験的な要素が多く、ドラッグデザインにおける実用性の点でもその改善が求められている。計算化学的にこれを超える道筋は第一原理的な量子化学計算に依拠することであり、フラグメント分子軌道(Fragment Molecular Orbital; FMO)法の利用はその解の一つである。我々は「 FMO創薬コンソーシアム」の活動を通して、産官学連携で、FMO法をベースとした薬剤探索・設計手法の開発を進めている。
 FMO法によれば、タンパク質−リガンド分子結合系におけるリガンド−アミノ酸残基間の実効相互作用をフラグメント間相互作用エネルギー(Inter-Fragment Interaction Energy; IFIE)の形で定量的に求めることができる。様々なリガンド分子に対して得られたIFIEの値を情報科学的に分析することで、ドラッグデザインのさらなる加速が期待できる。

参考文献

  • S. Uehara, S. Tanaka, Molecules 21 (2016) 1604.
  • S. Uehara, S. Tanaka, J. Chem. Inf. Model. 57 (2017) 742.
  • R. Kurauchi, C. Watanabe, K. Fukuzawa, S. Tanaka, Comput. Theor. Chem. 1061 (2015) 12.

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 植物や細菌に見られる光合成系は「生命とは何か?」を考える上で重要なプロトタイプと見なせ、その機能メカニズムの解析・解明は計算生物学における数多くの課題を提供してくれる。図1に葉緑体中のチラコイド膜に埋め込まれた光合成装置の概略図を示すが、この全体の機能を理論モデルで再現するシミュレータの作成はシステムバイオロジーの重要なテーマの一つである。

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図1. チラコイド膜上の光合成システムの概略図。

 我々のグループでは、光化学系I(PS I)や光化学系II(PS II)で観察される励起エネルギー移動や電子移動の素過程を分子レベルから解明する微視的な理論モデリングに加え、PS IやPS IIのシステム全体の光応答を記述するマクロな動的シミュレーションも行っている。系全体のダイナミクスを反応速度論的微分方程式のセットとして取り扱う際の問題点は、変数の多さよりもむしろ、含まれる反応の時定数が幅広い(場合によっては10桁以上の)時間スケールに亘る点である。そのため、最も速い素過程に対応した短い時間ステップで全てのプロセスを積分するには膨大な計算コストを必要とする。我々はこの困難を克服するために、速い時間スケールから遅い時間スケールに向かって階層的にモデルの粗視化(くりこみ)を行う理論手法を開発し、それをPS I、PS IIに適用することで、フェムト秒からピコ秒スケールの高速の素過程を含む系のミリ秒以上の時間レンジでの光反応ダイナミクスを実験・観測事実と整合的に記述することに成功した(図2参照)。

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図2. 時間階層的粗視化手法による速い時間スケールから
遅い時間スケールへのモデルのくりこみ操作。

参考文献

  • S. Tanaka, R.A. Marcus, J. Phys. Chem. B101 (1997) 5031.
  • S. Tanaka, E.B. Starikov, Phys. Rev. E 81 (2010) 027101.
  • Y. Suzuki, K. Ebina, S. Tanaka, Chem. Phys. 474 (2016) 18.
  • T. Matsuoka, S. Tanaka, K. Ebina, BioSystems 117 (2014) 15.
  • T. Matsuoka, S. Tanaka, K. Ebina, J. Theor. Biol. 380 (2015) 220.
  • T. Matsuoka, S. Tanaka, K. Ebina, J. Photochem. Photobiol. B: Biology 160 (2016) 364.

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核内受容体


・特徴
 1つの遺伝子スーパーファミリーを形成しており、このファミリーに属するレセプターは構造と機能が極めて類似している。

・機能
 リガンド誘導性転写制御因子として機能することで、標的遺伝子群の発現を転写レベルで制御する。(リガンド‥‥ホルモン, ビタミン, エイコサイドなど)

・機構
 核内レセプターがリガンド依存的に転写を促進する(図1)とき、リガンドの結合によるレセプター自身の構造変化と、それに伴う一群の共役転写因子群との相互作用(図2)が必須であり、この相互作用の制御がリガンドの活性を規定するということが明らかにされつつある。


図1 核内レセプターを介した分子作用メカニズム


図2 リガンド結合依存的な核内レセプターと共役転写因子群との相互作用

参考文献

  • M. Ito et al., J. Phys. Chem. B 112 (2008) pp. 12081-12094.

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 RNA結合タンパク質(RBP)とは、特定の配列や構造をもつRNAに結合し、安定化や分解、翻訳調節、細胞内局在といった機能を発現するタンパク質の総称である。ヒトゲノムの解析から、コードされている遺伝子の約1%はこのRBPであることが報告されており、生命維持のみならず、学習記憶等の高次機能に関与することや、発現異常が重篤な疾病の原因となるなど、生命現象において重要なタンパク質グループの一つであることが知られている。これまで、実験により様々なRBPの標的配列や、標的RNAとの結合定数が決定されており、また100種類以上のRBPの立体構造も解かれている。これらの結果から、結合界面の構造や結合定数によるRNAの"静的な"特徴づけが行なわれてきた(図1)。

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 さらに近年、NMRの技術進歩や計算機資源の充実に伴う巨大分子の分子動力学(MD)計算が可能になったことにより、分子間、内の協同運動などのタンパク質-RNA複合体の"動的な"性質の研究が報告されるようになった。一方、フラグメント分子軌道(FMO)法により、生体高分子を直接量子化学計算することも可能になった。本研究では、先行研究から得られた知見を踏まえ、計算機シミュレーションを用いてRNAの特異的認識を物理化学の観点から明らかにすることに挑戦している。

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参考文献

  • I. Kurisaki, K. Fukuzawa, T. Nakano, Y. Mochizuki, H. Watanabe, S. Tanaka, J. Mol. Struct.: THEOCHEM 962 (2010) pp. 45-55.
  • I. Kurisaki, H. Watanabe, S. Tanaka, Protein Peptide Lett. 17 (2010) pp. 1547-1552.

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 ポリグルタミン(PolyQ)病は原因遺伝子内のグルタミンをコードするCAGリピート配列の異常伸長という共通の遺伝子異常により発症する遺伝性神経変性疾患の総称である。Qの繰り返し数が37を超えると、PolyQタンパク質が核となってタンパク質のミスフォールディングが生じ、神経変性をきたすと考えられている。

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 polyQタンパクは、いくつかの実験事実から水中ではβシート構造をとると考えられているが、その詳細な構造は明らかにされていない。また、単体のpolyQは定まった構造をとらないという議論もある。
本研究では、PolyQタンパク質の溶媒中での動態をコンピューターシミュレーションを用いて解析することで、PolyQ凝集体形成のメカニズムの解明を目指している。

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参考文献

  • M. Nakano, H. Watanabe, S.M. Rothstein, S. Tanaka, J. Phys. Chem. B 114 (2010) pp. 7056-7061.
  • M. Nakano, K. Ebina, S. Tanaka, J. Mol. Model. 19 (2013) pp. 1627-1639.

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